Forschungsgruppe Immunologie
Sepsis is still the main cause of death in most intensive care units. Diagnostics and therapy bind a significant proportion of intensive care medical resources and account for the bulk of hospital costs.
The acquired and adaptive immune system plays a central role in the development, diagnosis, therapy and resolution of the disease. Advances in understanding the immune response to sepsis offer the possibility to develop more effective therapies. The immune response in sepsis can be characterized by a cytokine-mediated hyper-inflammatory phase that will be survived by many patients as well as a subsequent immunosuppressive phase. The immune system of many patients can not successfully eliminate pathogens in the late phase; Moreover, patients in the immunosuppressive phase are susceptible to infections caused by opportunistic organisms.
Many mechanisms are responsible for sepsis-induced immunosuppression. The reduction of immune cells by apoptosis, increased formation of T-regulatory cells and suppressor cells from the bone marrow and cellular depletion contribute to this. Clinical trials are currently focusing on a faster diagnosis of the pathogens, a more efficient classification of the disease phase by the detection and evaluation of new biomarkers and the investigation of immunomodulatory therapies to reverse the persistent dysfunction of the immune cells. The future of immunotherapy in sepsis requires identification of the immunological phase using clinical and laboratory parameters as well as biomarkers of congenital and adaptive immunity.
Sepsis ist immer noch eine der Haupttodesursachen auf den meisten Intensivstationen. Die Diagnostik und Therapie bindet einen erheblichen Anteil intensivmedizinischer Ressourcen und verursacht einen Großteil der Kosten eines Krankenhauses. Das erworbene und adaptive Immunsystem nimmt eine zentrale Rolle bei der Entstehung, Diagnostik, Therapie und Resolution der Erkrankung ein.
Fortschritte beim Verständnis der Immunantwort auf Sepsis bieten die Möglichkeit effektivere Therapien zu entwickeln. Die Immunantwort in der Sepsis kann durch eine Cytokin vermittelte hyperentzündliche Phase charakterisiert werden, die viele Patienten überleben sowie eine nachfolgende immunsuppressive Phase. Das Immunsystem vieler Patienten kann in der Spätphase eindringende Pathogene nicht erfolgreich beseitigen; zudem sind Patienten in immunsupressiven Phase anfällig für Infektionen durch opportunistische Organismen. Viele Mechanismen sind verantwortlich für die Sepsis-induzierte Immunsuppression. Hierzu trägt die Reduktion von Immunzellen durch Apoptose, vermehrte Bildung von T-regulatorischen Zellen und Suppressorzellen aus dem Knochenmark und die zelluläre Depletion.
Klinische Studie fokussieren momentan auf eine schnellere Diagnostik der verursachen Pathogene, auf eine effizientere Einordnung der Krankheitsphase durch die Detektion und Evaluation neuer Biomarker und auf die Untersuchung immunmodulatorischer Therapien, um die persistierende Dysfunktion der Immunzellen zu reversieren.
Die Zukunft der Immuntherapie bei der Sepsis erfordert die Identifizierung der immunologischen Phase unter Verwendung von klinischen und Laborparametern sowie Biomarkern von angeborener und adaptiver Immunität.
Ongoing projects:
Next-Generation Sequencing diagnostics of bacteremia in Sepsis (Next GeneSiS-Trial)
DRKS & clinicaltrials.gov under way
Thorsten Brenner, Sebastian O. Decker, Silke Grumaz, Philip Stevens, Thomas Bruckner, Mathias W. Pletz, Markus A. Weigand, Stefan Hofer and Kai Sohn
Background. Sepsis remains a major challenge, even in modern intensive care medicine. The identification of the causative pathogen is crucial for an early optimization of the antimicrobial treatment regime in patients with sepsis. In this context, culture-based diagnostic procedures (e.g., blood cultures) represent the standard of care, although they are associated with relevant limitations. Accordingly, culture-independent molecular diagnostic procedures might be of help for the identification of the causative pathogen in infected patients. Especially the concept of an unbiased sequence analysis of circulating cell-free DNA (cfDNA) from plasma samples of septic patients by next-generation sequencing (NGS) has recently been identified to be a promising diagnostic platform for critically ill patients suffering from bloodstream infections. Although this new approach might be more sensitive and specific than culture-based state-of-the-art technologies, additional clinical trials are needed to exactly define the performance as well as clinical value of a NGS-based approach.
Methods. Next GeneSiS is a prospective, observational, non-interventional, multicenter study to assess the diagnostic performance of a NGS-based approach for the detection of relevant infecting organisms in patients with suspected or proven sepsis (according to recent sepsis defnitions [sepsis- 3]) by the use of the quantitative sepsis indicating quantifier (SIQ) score in comparison to standard (culture-based) microbiological testings. Moreover, the clinical value of this NGS-based approach will be estimated by a panel of independant clinical specialists, retrospectively indentifying potential changes in patients ́ management based on NGS results. Further subgroup analyses will focus on the clinical value especially for patients suffering from a failure of empiric treatment within the first three days after onset (as assessed by (1.) death of the patient or lack of improvement of the patient ́s clinical condition (in terms of an inadequate decrease of SOFA-score) or (2.) persistent high procalcitonin levels).
Discussion. This prospective, observational, non-interventional, multicenter study trial for the first time investigates the performance as well as the clinical value of a NGS based approach for the detection of bacteremia in patients with sepsis and may therefore be a pivotal step toward the clinical use of NGS in this indication.
Zukünftige Projekte:
SepsisDataNet.NRW
Zum Thema Sepsis existieren bis dato 151420 Publikationen und trotzdem erkranken allein in Deutschland jedes Jahr 150 000 Menschen an einer Sepsis. Dabei ist die Sterblichkeit der schweren Sepsis mit 30–50% immer noch inakzeptabel hoch und steht mit 162 Todesfällen pro Tag nach dem Herzinfarkt an dritter Stelle der Todesursachen in Deutschland. Um die hohe Letalität der Sepsis zu senken, wurde das Konsortium SepsisDataNet.NRW gegründet. Als Krankheitsbild zeigt sich die Sepsis als eine komplexe, systemische Reaktion des Organismus auf eine Entzündung, die durch eine ebenfalls systemisch verlaufende Infektion oder eine Reaktion auf pathogene Toxine hervorgerufen wird. Biomarker oder klinische Testverfahren, die dieses komplexe immunologische Syndrom gut charakterisieren, existieren nicht, sodass derzeit auch keine an den Immunstatus angepasste kausale Therapie erfolgen kann und die Letalität sehr hoch ist. Des Weiteren unterliegen die zeitliche Abfolge sowie die Stärke der inflammatorischen und antiinflammatorischen Antwort einer großen intraindividuellen Variabilität, sodass heute 3 wesentliche Aspekte der septischen Reaktion unklar sind:
- Welches immunologische Verhältnis von Inflammation und Antiinflammation wirkt sich wie auf den Krankheitsverlauf der Sepsis aus?
- Wie kann der behandelnde Arzt die jeweilige immunologische Situation des Patienten erfassen und bestimmen?
- Wie kann anhand der Erfassung der immunologischen Situation im Verlauf der Sepsis eine entsprechend individuell angepasste Therapie durchgeführt werden?
Trotz intensiver molekularbiologischer und klinischer Forschung scheinen wichtige Fragen noch unbeantwortet. Betrachtet man bei der Suche nach Lösungsansätzen andere komplexe Krankheitsbilder, wo eine deutliche Reduktion der Letalität erzielt werden konnte, so fällt auf, dass das Zusammenführen von großen molekularbiologischen und klinischen Datensätzen erst den entscheidenden Hinweis für die personalisierte Therapie und damit den Erfolg gebracht hat. In der Sepsisforschung war man mit mehr als 150 000 Publikationen ebenfalls sehr fleißig, aber die Forschung an der „bench“ war in den meisten Fällen ein lokaler Prozess und das Zusammenführen und Bewerten dieser molekularbiologischen Big Data durch die Entwicklung von intelligenten Algorithmen aus der Bioinformatik ist bis heute nicht erfolgt.
Für eine erfolgreiche Sepsistherapie muss deshalb in Zukunft ein sinnvoller Transfer „from bench to bedside“ erfolgen, indem wir klinische Big Data und molekularbiologische Big Data kombinieren und individuelle Muster zur personalisierten Medizin entwickeln. Klinische Big Data können wir nur durch Vernetzung und Entwicklung von neuen bioinformatischen Strukturen erreichen. Ebenso können molekularbiologische Big Data nur durch Vernetzung der Arbeitsgruppen und Integration von schon vorhandenem molekularbiologischen Wissen entstehen. Um das Ziel zu erreichen klinische Big Data und molekularbiologische Big Data von 1000 Patienten mit schwerer Sepsis zu verknüpfen und individuelle Muster zur personalisierten Therapie zu entwickeln, wurde das Konsortium SepsisDataNet.NRW gegründet. Bei SepsisDataNet.NRW handelt es sich um ein Vorhaben, in dem die Trends der Personalisierung und Digitalisierung der Medizin zusammenwirken. Mustergültig kann die Transformation von „big data“ in„smart data“ vollzogen werden, dies wiederum auf dem hochinnovativen Terrain personalisierter Diagnostik und Therapieentscheidung („decision support modul“). Eine solche Vernetzung, hier als Grundlage für einen Sepsis-Bioassay, Klassifikationsmodelle und ein Decision Support Modul ist in Deutschland bisher nicht erfolgreich umgesetzt worden. Sie bildet außerdem nicht nur die Basis für dieses Projekt, sondern ist nachhaltig für weitere Forschung nutzbar und auch auf andere Erkrankungen übertragbar. SepsisDataNet.NRW bezieht Akteure aus den Bereichen der klinischen Versorgung, wissenschaftlichen Forschung, medizinische Informatik und Bioinformatik ein. Des Weiteren sind industrielle Partner aus den Bereichen molekulare Diagnostik, sowie webbasierte Wissensportale und Systemlösungen aktiv eingebunden. Die klinischen Partner gewährleisten durch ihre Vernetzung eine Datensammlung im Sinne von Big Data, die durch wissenschaftliche Daten komplettiert werden. Durch die Bioinformatik werden die Daten dann so aufbereitet, dass entsprechende Klassifikationsmodelle entwickelt werden können. Diese sind wiederum Grundlage für die Entwicklung eines Sepsis-Bioassay-Prototyps und eines Decision Support Moduls. Im Anschluss an das Projekt werden aus den entwickelten Prototypen verwertbare Produkte. (Abb. 1). Mit Blick auf den gesellschaftlichen Wandel in Richtung extremer Hochleistungsmedizin im sehr frühen und extrem fortgeschrittenen Alter ist ein „in den Griff bekommen“ der Sepsis durch personalisierte Therapie zwingend notwendig. Der Weg „from bench to bedside“ in der Sepsistherapie ist für alle mühevoll und fordert neuen Kooperationsgeist. Doch der Weg scheint aufgrund der vorliegenden Letalitätsstatik, den neuen technischen Möglichkeiten und der Aussicht auf Erfolg alternativlos zu sein.